1550’li yıllarda Venedik’te zengin bir ailenin çocuğu olarak doğduğu tahmin edilen ve asıl adı Sofia olan Safiye Sultan’ın,3.Murad’ın annesi Nurbanu Sultan tarafından hareme alınarak eğitim görmesi sağlanmıştır.3.Murad’tan,biri saltanat halefi olmak üzere 3 çocuğu olan Safiye Sultan’ın Sokullu Mehmed Paşa’nın 1579 yılında suikaste kurban gitmesi olayının tertipleyicisi olduğuna dair iddialar bulunmaktadır.
3.Mehmed’in tahta çıkmasıyla Valide Sultan olarak Haremi yönetmeye başlayan Safiye Sultan bu dönemde de devlet işlerinde etkili olmuştur.3.Mehmed’in vefatı sonucu tahta 1.Ahmed’in çıkmasıyla Harem’de adeta 3.dönemine giren Safiye Sultan,Kadınlar Saltanatı’nın en büyük ve en etkili temsilcilerinden olan Kösem Sultan’ın yönetimi ele geçirmesiyle saraydan sürgün edilmiştir.
10 Kasım 1605’te eski sarayda vefat eden Safiye Sultan Eminönü’ndeki Yeni Camii’nin yapım emrini veren sultandır.Eşinin de yattığı Ayasofya’daki 3.Murad Türbesi’ne defnedilmiştir.